Cruz alquilativa enantiosseletiva

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 2953 (2022) Citar este artigo

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Porções alquila apolares, especialmente o grupo metil, são freqüentemente usadas para modificar moléculas bioativas durante a otimização de chumbo em química medicinal. Assim, as reações de acoplamento cruzado alquilativo catalisadas por metais de transição usando eletrófilos C-O prontamente disponíveis e ambientalmente benignos foram estabelecidas como ferramentas poderosas para instalar grupos alquil, no entanto, o acoplamento cruzado C(sp3)-C(sp2) via ativação assimétrica da ligação C-O aromática para a síntese de compostos quirais alquilados permanece indefinida. Aqui, desbloqueamos um acoplamento cruzado C(sp3)–C(sp2) por meio da ativação enantiosseletiva da ligação C–O aromática para a síntese eficiente de compostos 2-alquil-2'-hidroxil-biaril versáteis axialmente quirais. Empregando um único ligante de carbeno N-heterocíclico quiral, esta transformação é realizada via catálise de níquel com bom enantiocontrole. Estudos mecanísticos indicam que complexos de níquel bis-ligados podem ser formados como espécies cataliticamente ativas no acoplamento cruzado alquilativo enantiosseletivo. Além disso, outros experimentos de derivação sugerem que esta metodologia desenvolvida é uma grande promessa para síntese de moléculas complexas e catálise assimétrica.

A incorporação de porções alquil apolares, especialmente o grupo metil, tem sido estabelecida como uma ferramenta poderosa para modificar moléculas bioativas durante a otimização de chumbo em química medicinal1,2. Por exemplo, as bifenilamidas metiladas (BPAs) exibem um aumento de 200 vezes na afinidade de ligação (Ki) da p38α MAP quinase do que os BAPs originais (Fig. 1a)3. Assim, desenvolver estratégias para a incorporação direta e eficiente de grupos alquil apolares representa um objetivo atraente em síntese orgânica. Desencadeadas pela fácil disponibilidade e abundância natural de compostos à base de oxigênio, as reações de acoplamento cruzado C(sp3)–C(sp2) catalisadas por metais de transição via ativação da ligação C–O aromática receberam muitas atenções durante as últimas décadas e foram desenvolvidas como uma ferramenta poderosa para a instalação de grupos alquil (Fig. 1b)4,5,6,7,8,9,10. Por exemplo, iniciado pelo trabalho de Wenkert em 198411, uma ampla gama de protocolos eficientes para clivagem alquilativa da ligação C–O aromática foi estabelecida12,13,14,15,16,17. Rueping e colaboradores também relataram uma alquilação dealcoxilativa eficiente de éteres arílicos empregando um nucleófilo bifuncional de lítio18. Além disso, os grupos de Chatani, Tobisu e Rueping revelaram acoplamentos cruzados C(sp3)–C(sp2) mais gerais por meio da ativação da ligação C–O19,20,21,22. Muito recentemente, Shi e colaboradores demonstraram o acoplamento cruzado metilativo catalisado por níquel usando arenois como material de partida diretamente23. Apesar desses avanços, nenhum exemplo de acoplamento cruzado C(sp3)–C(sp2) via ativação de ligação C–O aromática assimétrica foi relatado.

a O efeito do grupo metil apolar na química medicinal. b Incorporação de grupos alquil via ativação de ligação C–O aromática inativada. c Produtos naturais e catalisadores quirais derivados de compostos quirais do tipo A. d Rota sintética típica para a preparação de compostos quirais do tipo A. e Clivagem arilativa enantiosseletiva da ligação C–O aromática (nosso trabalho anterior). f Este trabalho: o acoplamento cruzado alquilativo via ativação enantiosseletiva da ligação C–O aromática. BINOL 1,1'-bi-2-naftol, grupo protetor PG, grupo abandonador LG, grupo funcional FG, éter metil tertbutílico MTBE.

Por outro lado, andaimes de biaril axialmente quirais, incluindo os compostos axialmente quirais do tipo A (2-alquil-2'-hidroxil-biaris), são encontrados amplamente em produtos naturais24,25,26, e a maioria deles foi identificada como moléculas bioativas27,28,29,30. De particular interesse, na síntese assimétrica, uma miríade de ligantes e catalisadores privilegiados pode ser facilmente derivada do motivo da estrutura 2-metil-2'-hidroxil-biaril axialmente quiral (Fig. 1c)31,32,33,34,35,36 ,37,38. Embora uma grande quantidade de esforços tenha sido direcionada para a síntese eficiente de biarilas axialmente quirais, e várias estratégias tenham sido estabelecidas39,40,41,42,43, a síntese de scaffolds axialmente quirais do tipo A continua sendo um desafio, provavelmente devido à incapacidade de grupos alquil apolares como um grupo direcionador e a baixa compatibilidade com o grupo funcional orto-hidroxila livre (OH) nestas metodologias. Convencionalmente, a preparação de compostos axialmente quirais do tipo A foi realizada por meio de várias etapas, incluindo proteção do grupo hidroxila, montagem do grupo abandonador, acoplamento cruzado catalisado por metal de transição e desproteção, usando 1,1'-bi-2-enriquecido enantiologicamente. derivados de naftol (BINOL) como materiais de partida, portanto, as aplicações práticas deste andaime biaril axialmente quiral na síntese assimétrica e na descoberta de drogas foram limitadas devido à pobre economia de etapas e átomos (Fig. 1d)44,45,46.