Tsuji assimétrico catalítico

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 2509 (2022) Citar este artigo

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A benzilação assimétrica de Tsuji-Trost catalítica é uma estratégia promissora para a preparação de compostos benzílicos quirais. No entanto, apenas algumas dessas transformações com bons rendimentos e enantiosseletividades foram alcançadas desde que essa reação foi relatada pela primeira vez em 1992, e seu uso na síntese orgânica atual é restrito. Neste trabalho, usamos ésteres de aminoácidos N-desprotegidos como nucleófilos em reações com derivados de álcool benzílico. Um catalisador ternário compreendendo um aldeído quiral, uma espécie de paládio e um ácido de Lewis é usado para promover a reação. Os álcoois benzílicos mono e policíclicos são excelentes reagentes de benzilação. Vários aminoácidos α-benzil opticamente ativos não naturais são produzidos em rendimentos bons a excelentes e com enantiosseletividades boas a excelentes. Este método catalítico assimétrico é usado para a síntese formal de dois miméticos da somatostatina e a estrutura proposta do produto natural hipoestetatina 1. Um mecanismo que explica plausivelmente o controle estereosseletivo é proposto.

As reações catalíticas assimétricas de alilação de Tsuji–Trost1,2,3,4,5,6,7,8,9 e benzilação10,11,12 são estratégias importantes para a construção enantiosseletiva de ligações carbono-carbono e carbono-heteroátomo. Desde que foi relatada pela primeira vez em 197013,14, a alilação assimétrica catalítica tem sido estudada extensivamente e agora tem amplas aplicações em síntese orgânica15,16,17,18. No entanto, poucos estudos de reações de benzilação assimétrica catalítica foram relatados19,20,21,22,23,24,25,26. Isso provavelmente ocorre porque a alilação de Tsuji-Trost ocorre por meio de um intermediário estável η3-alil-paládio, enquanto a benzilação ocorre por meio de um complexo instável de η3-benzil-paládio interrompido por aromaticidade (Fig. 1a)10,11,12. A benzilação assimétrica catalítica é, portanto, mais desafiadora. Especialmente, as transformações bem-sucedidas da benzilação assimétrica catalítica de nucleófilos proquirais foram muito limitadas. Em 2010, Trost e Czabaniuk relataram a benzilação assimétrica catalisada por paládio de 3-ariloxindoles para oxindoles quirais 3,3'-dissubstituídos em excelentes rendimentos e com excelentes enantiosseletividades27. Posteriormente, a benzilação assimétrica catalítica de azlactonas foi relatada pelo mesmo grupo de pesquisa28,29. Em 2016, Tabuchi et al. descobriram que a benzilação assimétrica catalítica de compostos ativos de metileno procedeu por meio de uma transformação assimétrica cinética dinâmica30. Em 2018, Snaddon e colaboradores usaram um sistema catalítico combinado derivado de uma base quiral de Lewis e uma espécie de paládio para a benzilação catalítica assimétrica de ésteres de ácido α-aril ou α-alquenil-acético31. Recentemente, duas reações de benzilação assimétrica catalítica altamente eficientes de óxidos de sec-fosfina foram relatadas por Zhang e Liu32 e Zhang33, respectivamente (Fig. 1b). O desenvolvimento de novas reações de benzilação do tipo Tsuji-Trost é, portanto, importante porque fornecerá novos métodos para a preparação de compostos benzílicos opticamente ativos e permitirá novas aplicações dessa reação nomeada em síntese orgânica.

a A comparação das reações de alilação e benzilação. b Os nucleófilos proquirais relatados envolvidos nas reações de benzilação assimétrica catalítica. c A α-benzilação assimétrica catalítica direta de ésteres de aminoácidos N-desprotegidos por um sistema catalítico envolvendo aldeído quiral (este trabalho).

A α-benzilação assimétrica catalítica direta de aminoácidos N-desprotegidos é um dos métodos mais simples para preparar aminoácidos α-benzil não naturais opticamente ativos. No entanto, a forte nucleofilicidade do grupo amino e a fraca acidez α-carbono do aminoácido N-desprotegido tornam essa benzilação direta desafiadora. Até agora, este tipo de nucleófilo proquiral não foi usado nas reações de benzilação de Tsuji-Trost (Fig. 1b)34,35. A catálise de aldeído quiral baseada na ativação de imina divulgada por nosso grupo fornece uma estratégia promissora para alcançar essa reação desafiadora porque o catalisador de aldeído quiral pode simultaneamente mascarar o grupo amino e aumentar a acidez do carbono α por meio da formação in situ de uma imina com um N- grupo éster de aminoácido desprotegido36,37,38,39,40,41,42,43.