Assimétrico 1,4

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 5036 (2022) Citar este artigo

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A fusão de photoredox e catálise de metais de transição evoluiu como uma plataforma robusta em síntese orgânica na última década. A funcionalização 1,4 estereosseletiva de 1,3-eninos, um sínton prevalente na química sintética, pode fornecer derivados quirais de aleno valiosos. No entanto, esforços tremendos têm sido focados na via de reação iônica. A funcionalização 1,4 assimétrica envolvida em radicais de 1,3-eninos continua sendo um desafio proeminente. Aqui, descrevemos a 1,4-dialquilação assimétrica de três componentes de 1,3-eninos via fotorredox dupla e catálise de cromo para fornecer alenóis quirais. Este método apresenta materiais de partida prontamente disponíveis, amplo escopo de substrato, boa compatibilidade de grupo funcional, alta regiosseletividade e controle simultâneo de quiralidade axial e central. Estudos mecanísticos sugerem que esta reação prossegue através de uma via redox-neutra envolvida com radicais.

1,3-Enynes servem como uma classe de blocos de construção fundamentais com diversos padrões de reatividade, incluindo 1,2-, 3,4- e 1,4-funcionalização1,2,3,4. Particularmente, a funcionalização 1,4 assimétrica de 1,3-eninos fornece acesso rápido a alenos quirais, que não apenas ocorrem amplamente em produtos naturais e farmacêuticos5,6, mas também representam um dos blocos de construção mais versáteis para a síntese de moléculas complexas7 ,8. Vários complexos de metais de transição (TM = Pd, Cu, Rh, Sc, etc.) provaram ser capazes de alcançar a funcionalização 1,4 assimétrica de 1,3-eninos, envolvendo hidrosililação9,10, hidroborilação11, hidroaminação12, hidrocarbonização13 ,14,15, dicarbonização16, etc.17,18,19. Essas transformações geralmente procedem através de uma via iônica com intermediários alenil ou homoalenil metálico e formam principalmente apenas uma quiralidade axial (Fig. 1a)3. Por outro lado, a funcionalização radical 1,4 de 1,3-eninos via alenil ou radicais propargílicos atraiu muita atenção recentemente20,21,22,23,24,25,26,27,28,29, mas apenas limitada o sucesso foi alcançado em suas versões assimétricas. Em 2020, os grupos Bao e Zhang30 e o grupo Liu31 relataram independentemente a elegante síntese enantiosseletiva catalisada por Cu de alenos quirais via radical 1,4-dicarbonização de 1,3-eninos. Em comparação com a via iônica, essas reações radicais podem ocorrer em condições amenas e fornecer complexos densamente funcionalizados de maneira multicomponente, o que expandiu o espaço químico para a funcionalização de 1,3-eninos. Assim, uma maior exploração de novos padrões de reação envolvendo radicais poderia facilitar o acesso eficiente a valiosos alenos quirais.

uma 1,4-funcionalização assimétrica catalisada por metal de transição de 1,3-eninos. b Este trabalho: radical 1,4-funcionalização de 1,3-eninos por dupla fotoredox e catálise de cromo. Precursores do radical alquila Rad.

A reação de Nozaki-Hiyama-Kishi32 é uma das abordagens de construção de ligação C-C mais confiáveis ​​com várias aplicações em química de síntese33,34,35,36. No entanto, as reações NHK convencionais são geralmente limitadas a processos redutores, e quantidades estequiométricas de redutores metálicos e ácidos fortes de Lewis (por exemplo, clorosilanos e reagente de Schwartz) devem ser empregados para transformar o ciclo catalítico do cromo33. Avanços recentes na catálise fotorredox dupla e cromo37,38,39,40,41,42 permitiram reações de NHK redox-neutras43,44,45,46. No entanto, as transformações fotocatalíticas são limitadas a alilações assimétricas, relatadas pelo grupo Glorius47, grupo Kanai48,49. Até onde sabemos, a funcionalização radical 1,4 assimétrica de 1,3-eninos por meio da fusão de fotorredox e catálise de Cr permanece subdesenvolvida.

Como nossos esforços contínuos em reações envolvidas com radicais catalisados ​​por Cr50, prevemos que o radical propargil, que está em equilíbrio com o radical alenil, pode ser capturado por um complexo de cromo quiral e a subsequente adição nucleofílica ao aldeído fornece os produtos enantioenriquecidos ( Fig. 1a, parte inferior). Para alcançar este objetivo, vários desafios devem ser enfrentados: (1) o controle da regiosseletividade da funcionalização 1,4 versus funcionalização 1,2; (2) a escolha adequada de precursores de radicais e fotocatalisadores para manter o ciclo catalítico; (3) a inibição de reações secundárias que ocorrem rapidamente de intermediários de radicais reativos ou complexos de organocrómio.