Construção de azaheterociclos via Pd

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 5059 (2022) Citar este artigo

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Os azahetereociclos constituem componentes estruturais importantes em muitos compostos naturais biologicamente ativos e medicamentos comercializados, e representam os andaimes mais promissores na descoberta de medicamentos. Consequentemente, o desenvolvimento de métodos sintéticos eficientes e gerais para a construção de diversos aza-heterociclos é o principal objetivo da química sintética. Aqui, relatamos a construção eficiente de uma ampla gama de azaheterociclos por meio de uma estratégia de cicloanulação migratória catalisada por Pd com alcenos inativados. Esta estratégia permite a síntese rápida de uma série de aza-heterociclos de 6, 7 e 8 membros em alta eficiência e apresenta um amplo escopo de substrato, excelente tolerância de grupo funcional sob condições neutras de redox. A importância dessa descoberta é demonstrada pela síntese eficiente de moléculas semelhantes a drogas com alta economia de etapas. Investigações mecanísticas preliminares revelam que essa reação passou por uma inserção migratória sequencial para alcenos, processo de migração de metais e adição de aza-Michael a um intermediário quinona metídeo.

A descoberta de uma poderosa metodologia sintética para acessar aza-heterociclos de alto valor está na vanguarda da química orgânica sintética há mais de um século, já que 58% dos medicamentos de moléculas pequenas aprovados pela FDA contêm pelo menos um aza-heterociclo1,2,3 (Fig. 1a ). Consequentemente, grandes esforços de pesquisa têm sido feitos para desenvolver métodos sintéticos eficientes para a construção de moléculas contendo aza-heterociclo4,5,6,7,8,9,10,11,12,13. Notavelmente, a anulação do tipo Larock14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, cicloanulação catalisada por metal de transição de arilhaletos ambifílicos com ligações duplas carbono-carbono, representa um dos métodos mais amplamente utilizados e eficientes14,15,16,17,18,19 desde as primeiras contribuições de Dieck20 e Larock21,22,23,24,25,26,27,28, 29,30,31. Numerosas reações [n + 2] para a síntese de azaheterociclos de 5 e 6 membros foram relatadas com estireno, 1,3-dieno, aleno e alceno cíclico altamente reativos, nos quais a ciclização normalmente ocorreu no vicinal 1, 2-posição desses alcenos (Fig. 1b). Em nítido contraste, a cicloanulação migratória catalisada por metais de transição, a ciclização que ocorre na posição remota (1,n) dos alcenos inativados, é pouco mencionada na literatura32,33 (Fig. 1c). Superar a limitação da funcionalização 1,2 vicinal de alcenos em reações de ciclização catalisadas por metais de transição [n + 2] abrirá um caminho para a construção rápida de diversos aza-heterociclos e encontrará amplas aplicações sintéticas na indústria farmacêutica. Em geral, esta abordagem permitirá a síntese de vários hetero ou carbociclos a partir dos alcenos inativados comercialmente disponíveis com diferentes blocos sintéticos ambifílicos, controlando com precisão a regiosseletividade no processo migratório de alcenos.

um azaheterociclo bioativo contendo drogas e produtos naturais. b Cicloanulação catalisada por metais de transição [n + 2] com alcenos. c Cicloanulação migratória catalisada por metais de transição com alcenos inativados. d Cicloanulação migratória catalisada por Pd com alcenos para a síntese de aza-heterociclos.

Recentemente, a hidrofuncionalização ou difuncionalização migratória catalisada por metais de transição de alcenos surgiu como uma abordagem atraente para enriquecer a complexidade molecular e ampliou a caixa de ferramentas dos químicos sintéticos34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 ,44,45,46,47,48,49,50. Inspirados pelo desenvolvimento de reações de difuncionalização migratória intermolecular de três componentes45,46,47,48,49,50, imaginamos que a cicloanulação migratória catalisada por metal de transição poderia se tornar uma abordagem geral para a construção de vários aza-heterociclos de tamanho de anel a partir do parceiros de acoplamento ambifílicos e alcenos inativados. Mecanicamente, a cicloanulação migratória catalisada por metais de transição passará pela adição sequencial oxidativa de haleto de arilo, adição migratória de alceno inativado, processo de caminhada em cadeia e ciclização (Fig. 1d). No entanto, este processo continua a ser um grande desafio devido às seguintes razões: 1) a baixa reatividade dos alcenos não conjugados inativados, 2) dificuldade em controlar a posição de ciclização ao longo da cadeia de carbono dos alcenos durante o processo de migração do metal, e 3) desafios para inibir várias reações secundárias previsíveis (isomerização de alcenos alifáticos, reações secundárias do tipo Heck ou redutivas do tipo Heck).