Síntese assimétrica catalítica de canabinóides e mentol de neral

Nature volume 615, páginas 634–639 (2023) Citar este artigo

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A conversão seletiva de neral natural ou sintético em (1R,6S)-trans-isopiperitenol permitiria e agilizaria rotas sustentáveis ​​para mentol1,2 e canabinóides3,4,5. No entanto, esta reação tem sido considerada impossível porque seu produto é mais reativo aos catalisadores ácidos necessários do que seu material de partida, resultando em vários produtos secundários6,7,8,9. Agora mostramos que um ácido quiral assimétrico, forte e confinado, um imino-imidodifosfato altamente fluorado, catalisa esse processo com excelente eficiência e seletividade. A expansão do método para outros aldeídos α,β-insaturados pode permitir o acesso a novos canabinóides e derivados de mentol não acessíveis anteriormente. Estudos mecanísticos sugerem que o catalisador confinado realiza essa reação ligando o produto em uma conformação não reativa, evitando assim sua decomposição. Também mostramos como o (1R,6S)-trans-isopiperitenol pode ser facilmente convertido em canabinóides e mentol farmaceuticamente úteis, cada um nas rotas mais curtas e econômicas de átomos até agora.

A ciclização assimétrica do neral a isopiperitenol constitui um problema igualmente atraente e desafiador para os químicos. Embora o (1S,6R)-trans-isopiperitenol ocorra na natureza, o acesso ao seu enantiômero, o (1R,6S)-trans-isopiperitenol não natural, permitiria rotas extremamente curtas para (–)-mentol1,2 e vários canabinóides3,4, 5. O crescente volume do mercado de (-)-mentol sintético, que é usado em diversos produtos de consumo, abrange centenas de milhões de dólares americanos. É usado principalmente como um agente refrescante e refrescante, porque o mentol é um agonista químico do canal TRPM8 sensível ao frio10. Da mesma forma, vários canabinóides, como Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) e canabidiol (CBD), são aprovados para o tratamento de efeitos colaterais na terapia do câncer e mostram-se promissores contra várias doenças11,12. Os canabinóides têm como alvo os dois receptores canabinóides acoplados à proteína G CB1 e CB2 (refs. 13,14). Há uma demanda crescente por canabinóides, acompanhando a atual tendência global de legalização para uso médico e recreativo. Consequentemente, são procuradas rotas cada vez mais eficientes e aplicáveis ​​industrialmente para a sua síntese, idealmente contornando os tediosos processos de extração das plantas. Uma abordagem elegante e de alto rendimento para canabinóides usa derivados de monoterpenos enriquecidos com enantio, como p-mentha-2,8-dien-1-ol15 ou trans-isopiperitenol3,4. No entanto, o acesso a esses blocos de construção de terpenos, especialmente isopiperitenol, requer várias etapas a partir de produtos naturais já enantioenriquecidos3,16,17.

Apesar dos primeiros esforços no final do século XIX na conversão de neral para isopiperitenol de Verley18 e Semmler19, levou quase 100 anos para descobrir totalmente sua complexidade6,7,8,9. Sob condições ácidas, a ciclização do neral segue um mecanismo passo a passo do tipo Prins e inicialmente dá origem ao isopiperitenol. No entanto, o isopiperitenol, um álcool alílico cíclico, embora estável em condições neutras, só é metaestável mesmo em condições levemente ácidas e é propenso à eliminação de água, dando origem a misturas complexas de trienos cíclicos e compostos aromáticos (Fig. 1). Outras reações secundárias que foram caracterizadas incluem isomerizações de dupla ligação e, em meio aquoso, a readição de água fornecendo diferentes álcoois. Embora uma variedade de condições de reação tenha sido previamente avaliada em profundidade, o isopiperitenol pode ser isolado apenas em baixos rendimentos, tornando-o apenas um intermediário de reação. Nesse ínterim, um progresso significativo foi feito em direção à carbonileno intramolecular assimétrico catalítico e ciclizações de Prins de compostos olefínicos de carbonila20,21,22,23.

a, Problemas de seletividade na ciclização de neral denominados 'dilema de neral para isopiperitenol' e isopiperitenol como material quiral valioso na síntese de canabinóides e mentol. b, A primeira ciclização seletiva assimétrica de neral para isopiperitenol sob catálise ácida de Brønsted confinada.