irídio

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 3344 (2022) Citar este artigo

6662 Acessos

5 Citações

7 Altmétrica

Detalhes das métricas

A aminação redutiva assimétrica direta é um dos métodos mais eficientes para a construção de aminas quirais, em que o escopo dos parceiros de acoplamento de amina aplicáveis ​​permanece um desafio significativo. Neste estudo, descrevemos alquilaminas primárias que servem efetivamente como fontes de N na aminação redutiva assimétrica direta catalisada pelo precursor de irídio e ligantes de fosforamidita quirais sintonizáveis ​​estericamente. Os estudos da teoria funcional de densidade do mecanismo de reação implicam que os substratos de alquilamina servem como um ligante de irídio reforçado por uma atração de ligação de hidrogênio (N)HO(P), e a adição de hidreto ocorre por meio de um estado de transição da esfera externa, no qual a ligação Cl-H H desempenha um papel importante. Através deste procedimento conciso, cinacalcet, tecalcet, fendilina e muitas outras aminas quirais relacionadas foram sintetizadas em uma única etapa com altos rendimentos e excelente enantiosseletividade.

As N-alquilaminas enantiomericamente enriquecidas são motivos estruturais comuns para ingredientes farmacêuticos ativos (Fig. 1a). A crescente demanda tem impulsionado o desenvolvimento de métodos novos e eficientes para sua síntese1,2,3, incluindo duas rotas práticas e altamente eficientes, hidrogenação assimétrica4,5,6,7,8,9 e aminação redutora10,11,12,13, 14,15 (Fig. 1b). A aminação redutiva assimétrica direta (DARA) é uma das abordagens mais eficientes para a construção de aminas quirais, permitindo o acoplamento de cetonas com aminas em uma única etapa, em vez de seguir uma rota tortuosa através da preparação de imina/enamina, redução e/ou após N-desproteção. Para o DARA catalisado por metais de transição, como alguns progressos foram feitos, o escopo aplicável dos parceiros de acoplamento de amina ainda é muito limitado. Além dos DARAs intramoleculares16,17,18,19,20,21,22,23, as fontes de N mais relatadas de DARAs geralmente se enquadram em três categorias: sais de amônio inorgânicos24,25,26,27,28,29/amônia30 para o síntese de aminas primárias; arilaminas31,32,33,34,35, as fontes de N popularmente aplicadas, embora muitas vezes o grupo N-Ar no produto não seja desejado e precise ser removido, o que leva a produtos de amina quiral secundária; e um exemplo de fontes de amina secundária para a construção de produtos de amina quiral terciária36. Além disso, existem algumas outras aminas especiais relatadas esporadicamente, incluindo benzilaminas37,38, difenilmetilamina39,40,41, hidrazina42 e hidrazidas43,44.

a Representando produtos farmacêuticos N-alquil. b Métodos práticos para a síntese de N-alquilaminas. c Este trabalho: alquilaminas primárias como fontes de N para DARA.

Anteriormente, havia apenas um exemplo que utilizava uma alquilamina, MeNH2, como parceiros de acoplamento N em DARAs45 catalisados ​​por metais de transição, e alguns casos em que alquilaminas especiais, como benzilaminas38,39 difenilmetilamina39,40,41 e alilamina46, foram usados. Mesmo a literatura para a hidrogenação assimétrica de N-alquil iminas correspondentes para formar diretamente as N-alquil aminas é extraordinariamente escassa47,48,49,50,51,52, das quais em dois casos as N-alquil aminas foram transformadas in situ em produtos N-SiH2Ph e N-Boc para diminuir os efeitos inibitórios sobre os catalisadores49,50,51. Uma das principais razões para essa limitação na pesquisa DARA é que os grupos alquil não podem se coordenar ou interagir com as espécies catalíticas funcionais por meio de interações secundárias, por exemplo, ligações de hidrogênio, efeitos π e interações eletrostáticas.

Os efeitos inibitórios de espécies contendo nitrogênio, especialmente as N-alquilaminas e iminas ricas em elétrons neste caso, no catalisador também é um fator importante. Outra dificuldade para retardar a utilidade efetiva de alquilaminas primárias em DARAs é que os produtos diretos são aminas secundárias, que podem servir como novos parceiros de acoplamento para continuar a reagir com substratos de cetona e formar aminas terciárias36. Nós postulamos que a aplicação de ligantes quirais de ajuste estérico, que são capazes de confinar eficientemente a posição dos grupos alquila durante o processo catalítico, juntamente com as acelerações dos aditivos, pode resolver este problema.